《魔法禁书目录第二季》讲述科学世界存在着超能力，宗教的世界存在着魔术。由现实和非现实──看似无法相容的世界观混合而成的作品。一边是拥有超先进科技，布满着机械的学园都市，另一边则是布满着圣经和炼金术的魔法世界。水火不容的两个世界交织为本作主题。 故事讲述的是从东京都西部被分割出来的学园都市中，超能力开发被列 为学校课程的一部分。在二百三十万人口中，有八成都是学生，所以被称为学园都市。他们每天都在超能力开发上进行相互竞争。根据能力不同，可以分为7级，从无能力（Lv0）到绝对能力（Lv6）。故事的主人公上条当麻是这里的一个无能力者，一直过着不幸的生活，但他并非完全没有能力，而是他的能力是能够将一切异能效果无效化，名叫幻想杀手。某一个暑假的日子，在家里的阳台上，他遇见了一位修女，这位少女自称自己的名字叫禁书目录（Index），从魔术的世界逃了出来，现在正在被魔法师追赶中。就这样，上条当麻的命运被彻底改变。掌握了十万三千本魔法书（魔导书）的少女与拥有抹杀一切幻想的幻想杀手右手的少年，将面临一系列惊险故事。